Přeskočit na obsah

Možnosti léčby ulcerózní kolitidy

Ulcerózní kolitida (UC) je chronické zánětlivé onemocnění, tedy dlouhodobý nepříznivý stav charakterizovaný záněty a vředy tlustého střeva a konečníku (Ford et al., 2013). Incidence v České republice se pohybuje mezi 3–5 postiženými na 100 000 obyvatel (Gabalec, 2009). Solberg et al. postuloval 4 základní vzory onemocnění: a) počáteční vysoká aktivita onemocnění směřující postupně k remisi nebo zmírnění příznaků, b) počáteční nízká aktivita choroby směřující postupně k zhoršení příznaků, c) nepřetržité symptomy, d) přerušované symptomy (Solberg et al., 2009). Podle Montrealské klasifikace závažnosti UC dělíme jednotlivé typy onemocnění podle jejich rozsahu a aktivity do 4 kategorií: S0 (klinická remise; asymptomatická), S1 (lehká forma; 4 a méně stolic denně s/bez příměsi krve, normální hodnoty zánětlivých markerů), S2 (středně těžká forma; více než 4 stolice denně s příměsí krve, minimální známky toxicity), S3 (těžká forma; nejméně 6 stolic denně s příměsí krve, vyšší teplota a tep, zvýšení zánětlivých markerů) (Satsangi et al., 2006). Průběh onemocnění lze popsat epizodami relapsů a remisí (Gabalec, 2009). Symptomatické období se střídá s obdobím bez příznaků, a obě jsou proložena momenty „vzplanutí“ onemocnění (Ford et al., 2013). Projevy kolitidy se mohou ve vyšším věku lehce zmírnit, ale relaps je stále poměrně častý i u pacientů s mírným až středně závažným průběhem onemocnění (Solberg et al., 2009). Mezi primární příznaky onemocnění v jeho aktivní fázi patří bolest břicha a průjem s příměsí krve (Ford et al., 2013).

Klinické příznaky ulcerózní kolitidy

Klinické projevy velmi závisí na tom, v jaké fázi onemocnění se pacient nachází (Hanauer, 1996). Kromě již zmíněných křečí v břiše a krvavého průjmu mohou také trpět ztrátou hmotnosti. Zánět způsobený onemocněním spolu s chronickým krvácením z GI traktu vede ke zvýšení výskytu anémie. Onemocnění může být doprovázeno různými stupni bolestí břicha, od mírného nepohodlí až k velmi bolestivým střevním pohybům (Lukáš, 2009). Ulcerózní kolitida je spojena se všeobecným zánětlivým procesem, který může postihnout mnoho částí těla. Někdy jsou tyto doprovodné extra-intestinální příznaky počátečními symptomy onemocnění. Patří mezi ně bolestivá artritická kolena, afty, erytema nodosum, záněty očí a jaterní steatóza (Gabalec, 2009).

Patogeneze ulcerózní kolitidy

Patogeneze ulcerózní kolitidy není doposud spolehlivě prostudována. Má se za to, že u geneticky predisponovaných jedinců hrají při rozvoji onemocnění vliv rovněž vnější faktory a defekty v regulaci slizniční imunity (Gabalec, 2009). Hlavním genetickým faktorem ovlivňujícím vývoj UC je alela HLA-DRB1 (Mohammadi et al., 2015; Ahmad et al., 2006).

Konkrétní sérotypová varianta této alely je různá v různých geografických oblastech světa. Kupříkladu Španělé hlásí výskyt UC podmíněný alelou HLA-DRB15 (Férnandez et al., 1998), Turci alelou HLA-DRB1* 15:02 (Uyar et al., 1998), Židé Aškenázi mají UC spojenou s HLA-DRB1* 01:03 (Trachtenberg et al., 2000), Korejci s HLA-DRB1* 15:02 (Myung et al., 2002), Japonci a Mexičané s HLA-DRB1* 01 (Aizawa et al., 2009; Yamamoto-Furusho et al., 2010), Angličaně s HLA-DRB1* 03:01 (Ahmad et al., 2006). Další geny, které se podílejí na rozvoji UC, nejsou již s HLA regionem spjaté. Patří mezi ně geny MDR1 a MY0B9, které se podílejí na těžším průběhu onemocnění a závažnějších extra-intestinálních projevech (Baumgart et al., 2007). Fisherová et al., identifikovala dříve neznámý lokus na genu ECM1. Také prokázala, že existuje několik rizikových genových sekvencí sdílených mezi ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou (IL23R, IL12B a MST1), zatímco geny ATG16L1 a IRGM spolu s NOD2 (také známé jako CARD15) jsou specifické výhradně pro Crohnovu chorobu (Fisher et al., 2008). Fisherová jako jedna z prvních poskytla důkaz o genetickém vztahu mezi těmito dvěma střevními zánětlivými chorobami. Nitzan et al., přišel v roce 2016 s tezí, že za rozvojem UC u geneticky podmíněných jedinců stojí aberantní imunitní odpověď na bakterie kolonizující střevní sliznici. Mikrobiální změny ve střevě a specifické bakteriální kmeny (např. virulentní kmeny E. coli nebo poddruhy Mycobacterium avium) jsou spojeny s patogenezí UC a Crohnovy choroby (Nitzan et al., 2016).

Možnosti léčby ulcerózní kolitidy

U ulcerózní kolitidy je nejčastější léčba medikamentózní, až poté následuje chirurgické řešení. Pan prof. MUDr. Milan Lukáš, Csc. zdůrazňuje, že UC je léky poměrně dobře léčitelná, nikoli však vyléčitelná (Lukáš, 2009). Forma medikamentu a jeho dávkování se odvíjí od rozsahu poškození a ne/přítomnosti komplikací. Léčbu dělíme na akutní (k navození remise) a udržovací (k zachování remise) (Gabalec, 2009). Prof. Lukáš podotýká, že v indukční fázi UC volí k léčbě aminosalicyláty, antibiotika a kortikoidy, ve fázi udržovací nejčastěji aminosalicyláty a imunosupresiva (Lukáš, 2009). Nejčastěji podávanými aminosalicyláty jsou sulfasalazin (salicyl-azo-sulfapyridin) a mesalazin (kys. 5 -aminosalycilová), jejichž výhodou je, že se mohou podávat prakticky po celou dobu onemocnění (fungují totiž jak ve fázi relapsu, tak ve fázi udržovací). Vedlejším účinkem bývá častá nauzea (Lukáš, 2009; Ye et al., 2015). Antibiotika (nejčastěji ciprofloxacin, metronidazol, rifaximin a klarithromycin) se používají k léčbě primární chorobné fáze, pro léčbu nadměrné kolonizace bakteriemi, případně pro zaléčení pooperačních infekcí, pokud dojde k nutnosti chirurgického zákroku a k udržení remise. ATB však mohou souviset s nežádoucími účinky (Nitzan et al., 2016) (viz. ciprofloxacin – zánět šlach (Knorr et al., 2008), metronidazol – periferní neuropatie (Sarna et al., 2013).

Kortikosteroidy (methylprednisolon, prednison) po zavedení do klinické praxe v 50. letech minulého století výrazně zlepšily život všem kolitikům. Poměrně vysoká (až 40 %) mortalita klesla po jejich zavedení na pouhé 1 %. Nevýhodou kortikosteroidů je jejich neschopnost udržet svůj léčebný potenciál. Pouze zhruba 1/3 pacientů je schopna udržet dlouhodobou odpověď na léčbu kortikosteroidy, u ostatních dochází ke ztrátě léčebné odpovědi. Další nevýhodou kortikosteroidů jsou jejich rozsáhlé vedlejší účinky, zejména prokázaná závislost na nich (Lukáš, 2009). Z imunosupresiv se podávají azathioprin a 6 – merkaptopurin (Carter et al., 2004). Velice ulevují pacientům, kteří nereagují dobře na léčbu mesalazinem (Sood et al., 2015). Nevýhodou je jejich zpožděný nástup účinku (od 2 do 9 měsíců), což z nich nečiní vhodné kandidáty pro zvládnutí akutního relapsu (Lukáš, 2009).
V současné době do klinické praxe pronikla i tzv. biologická léčba (imunoterapie). Jedná se o vpravení látek přirozené povahy do postiženého organismu, přičemž tyto molekuly potlačují specificky zánět v těle. Prof. Lukáš dodává, že k biologické léčbě se přistupuje nejčastěji, pokud běžná medikamentózní léčba není dostatečně účinná nebo pokud je spojena s výskytem nežádoucích účinků, většinou v případě, kdy pacient vykazuje závislost na kortikosteroidech (Lukáš, 2009). Nejvíce předepisovaným imunoterapeutikem je infliximab. Jedná se o chimérickou anti-TNF monoklonální protilátku (Baugh et al., 2001). Její Fab fragment sestává z myší variabilní TNF vazebné oblasti (tvoří zhruba 25 % molekuly) a Fc fragment je lidský (tvoří zbylých 75 % molekuly) (Elliott et al., 1993). Infliximab společně s adalimumabem (plně humánní monoklonální protilátka) tvoří skupinu imunoglobulinů namířených proti TNF-α faktoru (Lukáš, 2009). Bylo prokázáno, že Infliximab (®Remicade) může indukovat apoptózu zánětlivých buněk včetně T lymfocytů a monocytů prostřednictvím kaspázového mechanismu. Tento efekt je nezávislý na Fcy-R vazbě nebo aktivaci komplementu (Tilg et al., 2007). Adalimumab (®Humira) je bezpečný a účinnější než placebo při indukci a udržování klinické remise u pacientů se středně těžkou až závažnou ulcerózní kolitidou, kteří nevykazují adekvátní odpověď na konvenční terapii steroidy nebo imunosupresivy (Sandborn et al., 2012). Od Infliximabu se neliší účinností ani bezpečností (Singh et al., 2018).
Nedávno Grammatikopoulouvá et al., postulovala účinek kurkuminu na idiopatické střevní záněty. Odkazovala na příznivé vlastnosti tohoto polyfenolu odvozeného od Curcuma longa, včetně jeho protizánětlivých (Alizedeh et al., 2018), antibakteriálních účinků (Negi et al., 1999) a schopnosti zmírnit symptomy některých autoimunitních onemocnění (Panahi et al., 2017). Kurkumin doporučuje podávat jako paralelní komplementární terapii IBD, s cílem zmírnit příznaky související s onemocněním a udržet remisi co nejdéle (Garg et al., 2012; Grammatikopoulou et al., 2018).
Dalšími vhodnými kandidáty pro léčbu UC jsou: orálně nebo rektálně podávaný Budesonid (nehalogenovaný glukokortikoid ®Cortiment, komisí Food and Drug Administration pro léčbu aktivní ulcerózní kolitidy schválen v lednu 2013, doporučená dávka u orálně podávaného je 9 mg denně po dobu 8 týdnů, u rektálně podávaného 2 mg dvakrát denně po dobu 2 týdnů) (FDA, 2013, 2015; Abdalla et al., 2016). Tofacitinib (orální inhibitor JAK dráhy, určen k léčbě středně těžké až těžké UC, doporučené dávkování 10 mg dvakrát denně pro zvládnutí relapsu a 5–10 mg dvakrát denně pro udržení remise (Sandborn et al., 2017; Ghoreshi et al., 2011). Cyklosporin a takrolimus (inhibitor kalcineurinu určený k léčbě UC u pacientů neodpovídajících na léčbu kortikosteroidy) vykazují některá pozitiva (Chande et al., 2014; Krishnamoorthy et al., 2012; Matsuoka et al., 2015), Fexofenadin (antihistaminikum užívané při léčbě alergií), se ukázal být v kombinační terapii přínosné. Případně nízká gastrointestinální absorpce fexofenadinu vede k vyšší koncentraci léčiva v místě zánětu. Látka tak může lokálně snižovat sekreci histaminu gastrointestinálními žírnými buňkami a zmírnit střevní zánět (Raithel et al., 2007).

Tabulka II. znázorňuje seznam nejběžněji užívaných léků na UC spolu s možnými nežádoucími účinky.

Ulcerózní kolitida
Tab. II: Dávkování běžně užívaných léků na UC a jejich vedlejší účinky. (Tabulka převzata z Gabalec, 2009)

Seznam zkratek

  1. ECM1 – Extracellular Matrix Protein 1
  2. IL23R – Interleukin-23 Receptor
  3. IL12B – Interleukin-12 (subjednotka β)
  4. MST1 – Macrophage-stimulating 1 gen
  5. ATG16L1 – Autophagy-related Protein 16-1
  6. IRGM – Immunity-related GTPase Family M Protein
  7. NOD2 – Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2
  8. CARDI15 – caspase recruitment domain-containing protein 15
  9. Fcγ-R – Fc-gamma Receptor
  10. IBD – Intestinal Bowel Disease

Seznam autorů

  1. Abdalla, M. I., & Herfarth, H. (2016). Budesonide for the treatment of ulcerative colitis. Expert opinion on pharmacotherapy, 17(11), 1549-1559.
  2. Ahmad, T., Marshall, S. E., & Jewell, D. (2006). Genetics of inflammatory bowel disease: the role of the HLA complex. World journal of gastroenterology: WJG, 12(23), 3628.
  3. Aizawa, H., Kinouchi, Y., Negoro, K., Nomura, E., Imai, G., Takahashi, S., … & Matsumura, Y. (2009). HLA‐B is the best candidate of susceptibility genes in HLA for Japanese ulcerative colitis. Tissue antigens, 73(6), 569-574.
  4. Alizadeh, F., Javadi, M., Karami, A. A., Gholaminejad, F., Kavianpour, M., & Haghighian, H. K. (2018). Curcumin nanomicelle improves semen parameters, oxidative stress, inflammatory biomarkers, and reproductive hormones in infertile men: A randomized clinical trial. Phytotherapy Research, 32(3), 514-521.
  5. Baugh, J. A., & Bucala, R. (2001). Mechanisms for modulating TNF alpha in immune and inflammatory disease. Current Opinion in Drug Discovery & Development, 4(5), 635-650.
  6. Baumgart, D. C., & Carding, S. R. (2007). Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology. The Lancet, 369(9573), 1627-1640.
  7. Carter, M. J., Lobo, A. J., & Travis, S. P. (2004). Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut, 53(5), v1-v16.
  8. Elliott, M. J., Maini, R. N., Feldmann, M., Long‐Fox, A., Charles, P., Katsikis, P., … & Woody, J. N. (1993). Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor α. Arthritis & Rheumatism, 36(12), 1681-1690.
  9. Fernández, M. A., López, G. N., la Concha De, E. G., Figueredo, M. A., Santa, S. C., Dumitru, C. G., … & García, J. P. (1998). HLA-DR2 gene and Spanish patients with ulcerative colitis. Revista espanola de enfermedades digestivas: organo oficial de la Sociedad Espanola de Patologia Digestiva, 90(4), 243-249.
  10. Fisher, S. A., Tremelling, M., Anderson, C. A., Gwilliam, R., Bumpstead, S., Prescott, N. J., … & Barrett, J. C. (2008). Genetic determinants of ulcerative colitis include the ECM1 locus and five loci implicated in Crohn’s disease. Nature genetics, 40(6), 710.
  11. Ford, A. C., Moayyedi, P., Hanauer, S. B. (2013). Ulcerative colitis. BMJ (Clinical research ed.). 346: f432.
  12. Gabalec, L. (2009). Ulcerózní kolitida–klasifikace, diagnostika, léčba a kvalita života. Interní medicína, 11(6), 276-281.
  13. Garg, S. K., Ahuja, V., Sankar, M. J., Kumar, A., & Moss, A. C. (2012). Curcumin for maintenance of remission in ulcerative colitis. The Cochrane database of systematic reviews, 10, CD008424.
  14. Grammatikopoulou, M., Gkiouras, K., Theodoridis, X., Asteriou, E., Forbes, A., & Bogdanos, D. (2018). Oral Adjuvant Curcumin Therapy for Attaining Clinical Remission in Ulcerative Colitis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients, 10(11), 1737.
  15. Ghoreschi, K., Jesson, M. I., Li, X., Lee, J. L., Ghosh, S., Alsup, J. W., … & Thomas, C. J. (2011). Modulation of innate and adaptive immune responses by tofacitinib (CP-690,550). The Journal of Immunology, 1003668.
  16. Hanauer, SB. (1996): Inflammatory bowel disease. N. Engl. J. Med.; 334(13): 841-8.
  17. Chande, N., MacDonald, J. K., & McDonald, J. W. (2007). Methotrexate for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database of Systematic Reviews, (4).
  18. Knorr, J. P., Moshfeghi, M., & Sokoloski, M. C. (2008). Ciprofloxacin-induced QT interval prolongation. American Journal of Health-System Pharmacy, 65(6), 547-551.
  19. Krishnamoorthy, R., Abrams, K. R., Guthrie, N., Samuel, S., & Thomas, T. (2012). PWE-237 Ciclosporin in acute severe ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut, 61(2), A394-A394.
  20. Lukáš, M. (2009). Farmakoterapie idiopatických střevních zánětů [Pharmacotherapy of idiopatic intestinal inflammation]. Prakt. lékáren, 5(4), 164-167.
  21. Matsuoka, K., Saito, E., Fujii, T., Takenaka, K., Kimura, M., Nagahori, M., … & Watanabe, M. (2015). Tacrolimus for the treatment of ulcerative colitis. Intestinal research, 13(3), 219-226.
  22. Mohammadi, M., Rastin, M., Rafatpanah, H., Abdoli-Sereshki, H., Zahedi, M., Nikpoor, A., … & Hayatbakhsh, M. (2015). Association of HLA-DRB1 Alleles with Ulcerative Colitis in the City of Kerman, South Eastern Iran. Iranian Journal of Allergy, Asthma and Immunology, 14(3), 306-312.
  23. Myung, S. J., Yang, S. K., Jung, H. Y., Chang, H. S., Park, J., Hong, W. S., … & Min, Y. (2002). HLA-DRB1* 1502 confers susceptibility to ulcerative colitis, but is negatively associated with its intractability: a Korean study. International journal of colorectal disease, 17(4), 233-237.
  24. Negi, P. S., Jayaprakasha, G. K., Jagan Mohan Rao, L., & Sakariah, K. K. (1999). Antibacterial activity of turmeric oil: a byproduct from curcumin manufacture. Journal of agricultural and food chemistry, 47(10), 4297-4300.
  25. Nitzan, O., Elias, M., Peretz, A., & Saliba, W. (2016). Role of antibiotics for treatment of inflammatory bowel disease. World journal of gastroenterology, 22(3), 1078.
  26. Panahi, Y., Khalili, N., Sahebi, E., Namazi, S., Reiner, Ž., Majeed, M., & Sahbekar, A. (2017). Curcuminoids modify lipid profile in type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Complementary therapies in medicine, 33, 1-5.
  27. Raithel, M., Winterkamp, S., Weidenhiller, M., Müller, S., & Hahn, E. G. (2007). Combination therapy using fexofenadine, disodium cromoglycate, and a hypoallergenic amino acid-based formula induced remission in a patient with steroid-dependent, chronically active ulcerative colitis. International journal of colorectal disease, 22(7), 833-839.
  28. Sandborn, W. J., Van Assche, G., Reinisch, W., Colombel, J. F., D’Haens, G., Wolf, D. C., … & Thakkar, R. B. (2012). Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology, 142(2), 257-265.
  29. Sandborn, W. J., Su, C., Sands, B. E., D’Haens, G. R., Vermeire, S., Schreiber, S., … & Friedman, G. (2017). Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. New England Journal of Medicine, 376(18), 1723-1736.
  30. Sarna, J. R., Furtado, S., & Brownell, A. K. W. (2013). Neurologic complications of metronidazole. Canadian Journal of Neurological Sciences, 40(6), 768-776.
  31. Satsangi, J., Silverberg, M. S., Vermeire, S., & Colombel, J. (2006). The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications. Gut, 55(6), 749-753.
  32. Singh, S., Andersen, N. N., Andersson, M., Loftus Jr, E. V., & Jess, T. (2018). Comparison of infliximab with adalimumab in 827 biologic‐naïve patients with Crohn’s disease: a population‐based Danish cohort study. Alimentary pharmacology & therapeutics, 47(5), 596-604.
  33. Solberg, I. C., Lygren, I., Jahnsen, J., Aadland, E., Høie, O., Cvancarova, M., … & Moum, B. (2009). Clinical course during the first 10 years of ulcerative colitis: results from a population-based inception cohort (IBSEN Study). Scandinavian journal of gastroenterology, 44(4), 431-440.
  34. Sood, R., Ansari, S., Clark, T., Hamlin, P. J., & Ford, A. C. (2014). Long-term efficacy and safety of azathioprine in ulcerative colitis. Journal of Crohn’s and Colitis, 9(2), 191-197.
  35. Tilg, H., Moschen, A., & Kaser, A. (2007). Mode of function of biological anti-TNF agents in the treatment of inflammatory bowel diseases. Expert opinion on biological therapy, 7(7), 1051-1059.
  36. Trachtenberg, E. A., Yang, H., Hayes, E. H. L. A., Vinson, M., Lin, C., Targan, S. R., … & Rotter, J. I. (2000). HLA class II haplotype associations with inflammatory bowel disease in
    Jewish (Ashkenazi) and non-Jewish caucasian populations. Human immunology, 61(3), 326-333.
  37. U.S. Food and Drug Administration. Drug approval package: Uceris (budesonide) 9 mg tablets. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/203634_uceris_toc.cfm. Aktualizováno 2013. Citováno 17.11. 2018.
  38. U.S. Food and Drug Administration. Uceris (budesonide) rectal foam. http:// www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/205613Orig1s000TOC.cfm. Aktualizováno 2015. Citováno 17.11. 2018.
  39. Uyar, F. A., Imeryüz, N., Saruhan‐Direskeneli, G., Ceken, H., Özdog˘ an, Ö., S, ahin, S., & Tözün, N. (1998). The distribution of HLA‐DRB alleles in ulcerative colitis patients in Turkey. European journal of immunogenetics, 25(4), 293-296.
  40. Yamamoto‐Furusho, J. K., Rodríguez‐Bores, L., & Granados, J. (2010). HLA‐DRB1 alleles are associated with the clinical course of disease and steroid dependence in Mexican patients with ulcerative colitis. Colorectal Disease, 12(12), 1231-1235.
  41. Ye, B., & van Langenberg, D. R. (2015). Mesalazine preparations for the treatment of ulcerative colitis: Are all created equal?. World journal of gastrointestinal pharmacology and therapeutics, 6(4), 137.